عرض مصدر مثبطات بي إي تي

{{يتيمة|تاريخ=أكتوبر 2020}}
'''مثبطات بي إي تي''' هي فئة من الأدوية التي تربط بشكل عكوس برومودومينات البرومودومين وبروتينات العناصر الطرفية الإضافية (بي إي تي): بي آر دي 2، وَبي آر دي 3، وَ<nowiki/>[[البروتين البرومودومين 4|بي آر دي 4]]، وَبي آر دي تي، وتمنع [[تآثرات البروتين-بروتين]] الذي يحدث بين بروتينات بي إي تي والهستونات المؤستلة وعوامل النسخ.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Garnier JM, Sharp PP, Burns CJ|عنوان=BET bromodomain inhibitors: a patent review|صحيفة=Expert Opinion on Therapeutic Patents|المجلد=24|العدد=2|صفحات=185–99|تاريخ=February 2014|pmid=24261714|doi=10.1517/13543776.2014.859244}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Shi J, Vakoc CR|عنوان=The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition|صحيفة=Molecular Cell|المجلد=54|العدد=5|صفحات=728–36|تاريخ=June 2014|pmid=24905006|pmc=4236231|doi=10.1016/j.molcel.2014.05.016}}</ref>

== الاكتشاف والتطوير ==
اكتُشفت مثبطات بي إي تي ثينوديازبين على يد العلماء في شركة يوشيتومي للصناعات الدوائية (ميتسوبيشي تانابي فارما) في أوائل تسعينيات القرن العشرين، ولاحظوا قدرتها المضادة للالتهاب والمضادة [[سرطان|للسرطان]].<ref>{{استشهاد ببراءة اختراع|country=JP|number=2008156311}}</ref><ref>{{استشهاد ببراءة اختراع|country=JP|number=H0228181}}</ref> ومع ذلك، بقيت هذه الجزيئات غير معروفة إلى حد كبير حتى عام 2010 عندما نُشر استخدام جاي كيو 1 (JQ1) في علاج سرطانة الخط المتوسط إن يو تي، واستخدام آي- بي إي تي 762 في علاج إنتان الدم ([[إنتان|تعفن الدم]]).<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, Shen Y, Smith WB, Fedorov O, Morse EM, Keates T, Hickman TT, Felletar I, Philpott M, Munro S, McKeown MR, Wang Y, Christie AL, West N, Cameron MJ, Schwartz B, Heightman TD, La Thangue N, French CA, Wiest O, Kung AL, Knapp S, Bradner JE|عنوان=Selective inhibition of BET bromodomains|صحيفة=Nature|المجلد=468|العدد=7327|صفحات=1067–73|تاريخ=December 2010|pmid=20871596|pmc=3010259|doi=10.1038/nature09504|bibcode=2010Natur.468.1067F}}</ref><ref name="ReferenceA">{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Nicodeme E, Jeffrey KL, Schaefer U, Beinke S, Dewell S, Chung CW, Chandwani R, Marazzi I, Wilson P, Coste H, White J, Kirilovsky J, Rice CM, Lora JM, Prinjha RK, Lee K, Tarakhovsky A|عنوان=Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic|صحيفة=Nature|المجلد=468|العدد=7327|صفحات=1119–23|تاريخ=December 2010|pmid=21068722|doi=10.1038/nature09589|pmc=5415086|bibcode=2010Natur.468.1119N}}</ref> منذ هذا الوقت، وُصفت العديد من الجزيئات القادرة على استهداف برومودومينات بي إي تي.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Picaud S, Da Costa D, Thanasopoulou A, Filippakopoulos P, Fish PV, Philpott M, Fedorov O, Brennan P, Bunnage ME, Owen DR, Bradner JE, Taniere P, O'Sullivan B, Müller S, Schwaller J, Stankovic T, Knapp S|عنوان=PFI-1, a highly selective protein interaction inhibitor, targeting BET Bromodomains|صحيفة=Cancer Research|المجلد=73|العدد=11|صفحات=3336–46|تاريخ=June 2013|pmid=23576556|pmc=3673830|doi=10.1158/0008-5472.CAN-12-3292}}</ref>

وُصفت مثبطات بي إي تي القادرة على التمييز بين البرومودومين الأول والبرومودومين الثاني لبروتينات بي إي تي (بي إي تي 1 وَبي إي تي 2). ومع ذلك، لم يُوصف أي مثبط لبي إي تي بإمكانه التمييز بشكل موثوق بين أفراد عائلة بي إي تي (بي آر دي 2، وَبي آر دي 3، وَبي آر دي 4، وَبي آر دي تي).<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Filippakopoulos P, Knapp S|عنوان=Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation|صحيفة=Nature Reviews. Drug Discovery|المجلد=13|العدد=5|صفحات=337–56|تاريخ=May 2014|pmid=24751816|doi=10.1038/nrd4286}}</ref> فقط في سياق البحث، تحقق استهداف أفراد بروتينات بي إي تي عن طريق تحويرها لتكون أكثر حساسية لمشتقٍّ من جاي كيو 1 / آي-بي إي تي 762.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Baud MG, Lin-Shiao E, Cardote T, Tallant C, Pschibul A, Chan KH, Zengerle M, Garcia JR, Kwan TT, Ferguson FM, Ciulli A|عنوان=Chemical biology. A bump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomain chemical probes|صحيفة=Science|المجلد=346|العدد=6209|صفحات=638–41|تاريخ=October 2014|pmid=25323695|pmc=4458378|doi=10.1126/science.1249830}}</ref>

== آلية العمل ==
بدأ الاهتمام باستخدام مثبطات بي إي تي في علاج السرطان عندما لُوحظ أن الانتقالات الكروموسومية (الإزفاءات الصبغية) التي تتضمن مورّثتَي بي تي إي «بي آر دي 3» وَ«[[البروتين البرومودومين 4|بي آر دي 4]]» أدت إلى الإصابة بسرطانة الخط المتوسط إن يو تي النادرة. كشفت الأبحاث اللاحقة عن اعتماد بعض أشكال [[لوكيميا نخاعية حادة|اللوكيميا النخاعية الحادة]] والورم النخاعي المتعدد ولوكيميا الأرومة اللمفاوية الحادة على بروتين بي إي تي «بي آر دي 4»، وحساسية هذه السرطانات لمثبطات بي إي تي.<ref>{{استشهاد ويب
| مسار = https://www.ted.com/talks/jay_bradner_open_source_cancer_research?language=en
| عنوان = Jay Bradner: Open-source cancer research &#124; Talk Video
| تاريخ = 
| ناشر = TED.com
| تاريخ الوصول = 2015-04-12
| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20190814103835/https://www.ted.com/talks/jay_bradner_open_source_cancer_research?language=en | تاريخ أرشيف = 14 أغسطس 2019 }}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Mertz JA, Conery AR, Bryant BM, Sandy P, Balasubramanian S, Mele DA, Bergeron L, Sims RJ|عنوان=Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains|صحيفة=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|المجلد=108|العدد=40|صفحات=16669–74|تاريخ=October 2011|pmid=21949397|pmc=3189078|doi=10.1073/pnas.1108190108|bibcode=2011PNAS..10816669M}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Alderton GK|عنوان=Targeting MYC? You BET|صحيفة=Nature Reviews. Drug Discovery|المجلد=10|العدد=10|صفحات=732–3|تاريخ=September 2011|pmid=21959283|doi=10.1038/nrd3569}}</ref> في كثير من الحالات، تحجب مثبطات بي إي تي التعبير عن عامل النسخ المعزز للنمو مايك (Myc). إن بي آر دي 2 وبي آر دي 3 زائدان من الناحية الوظيفية وقد يكونان أكثر أهمية كهدفين علاجيين مما هو مقدر في الدراسات التي تستنفذ كل بروتين بي إي تي على حدة. أظهرت الدراسات الحديثة أيضًا أن مثبطات بي إي تي قد تكون مفيدة في التغلب على مقاومة العلاجات الأخرى المستهدفة عند استخدامها في علاجات مركبة. تشمل الأمثلة استخدام مثبطات بي إي تي مع مثبطات غاما سيكريتاز في [[لوكيميا الأرومة اللمفاوية الحادة]] للخلايا التائية واستخدام مثبط راف (RAF) (فيمورافينيب) للأورام الميلانينية المقاومة لمثبطات راف التي تحمل [[طفرة (أحياء)|طفرة]] BRAFV600E.<ref name="Korkut2015">{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Korkut A, Wang W, Demir E, Aksoy BA, Jing X, Molinelli EJ, Babur Ö, Bemis DL, Onur Sumer S, Solit DB, Pratilas CA, Sander C|عنوان=Perturbation biology nominates upstream-downstream drug combinations in RAF inhibitor resistant melanoma cells|صحيفة=eLife|المجلد=4|تاريخ=August 2015|pmid=26284497|pmc=4539601|doi=10.7554/elife.04640}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عدة مؤلفين=Knoechel B, Roderick JE, Williamson KE, Zhu J, Lohr JG, Cotton MJ, Gillespie SM, Fernandez D, Ku M, Wang H, Piccioni F, Silver SJ, Jain M, Pearson D, Kluk MJ, Ott CJ, Shultz LD, Brehm MA, Greiner DL, Gutierrez A, Stegmaier K, Kung AL, Root DE, Bradner JE, Aster JC, Kelliher MA, Bernstein BE|عنوان=An epigenetic mechanism of resistance to targeted therapy in T cell acute lymphoblastic leukemia|صحيفة=Nature Genetics|المجلد=46|العدد=4|صفحات=364–70|تاريخ=April 2014|pmid=24584072|pmc=4086945|doi=10.1038/ng.2913}}</ref>

== المراجع ==
{{مراجع}}

{{شريط بوابات|طب|صيدلة}}

[[تصنيف:أدوية تمنع تفاعلات البروتينات فيما بينها]]